药物性肝损伤信号


临床试验中发现药物性肝损伤信号(DILI)



1.  在随机的试验中寻找不稳定的肝脏损伤(酶升高)提示指标:随着使用药物人群数量的增加,可能会更常见和更严重

2.  Hy's病例:ALT>正常值上限3倍、胆红素>正常值上限2倍,排除胆汁淤积和药物影响的可能性:现在预测的严重特异性药物性肝损伤病例,在上市后的治疗人群发生率可能会更高

3.  临床试验中评估及管理的步骤

 第1步:发现符合Hy's法则的病例

 第2步:评估肝脏检查进程(ALT,AST,ALP,TBL)

 第3步:审核病例的病程记录(事件描述),找到可能的原因和肝功能衰

 第4步:医学/医生审核和团队讨论

4.  用药前肝脏异常/疾病的特性

5.  高效监测急性肝脏损伤(早期症状、实验室血液检查);重复测试确认

6.  观察和检查有肝脏损伤的患者病情

7.  停止实验指导规则(FDA的DILI指南)

•  ALT/AST >正常上限8倍  或者  ALT/AST持续 > 正常上限5倍 超过2周

•  ALT/AST >正常上限3倍 & T Bili > 正常上限2倍 或 INR > 1.5

•  ALT/AST >正常上限3倍 & T Bili > 正常上限2ALT/AST >正常上限3倍 伴有症状 (如:疲劳、恶心呕吐、右上腹疼痛、发热、皮疹) 或 嗜酸性粒细胞增高

•  激发试验原则上应该避免使 ALT/AST >正常值5倍, 除非没有其他好的治疗方案,建议获得知情同意


(Evaluation & Management Steps in Clinical Trials, FDA DILI Guidance, July 2009)